Ⅰ. 서 론
뇌졸중 후 환자들의 45~65%에서 발병되는 연하장애 는 다양한 신경학적 원인으로 인해 구강기, 인두기 및 식 도기에서 감각과 운동기능의 문제가 나타나며 저작, 식 괴형성의 어려움, 설골 움직임 저하뿐만 아니라 모든 단 계에 걸쳐 잔여물이 발생하고 삼킴시간 지연으로 인해 흡인 및 침습과 같은 문제가 주로 발생한다(Youmans, Youmans, & Stierwalt, 2009). 이러한 요소의 예방은 삼킴 기능의 회복과 합병증을 줄이고 의료비용, 사망률 그리고 입원기간을 감소하는데 기여하는 바가 매우 크 므로 급성기 뇌졸중 발병 후 연하장애를 가진 환자에 대 한 적절한 중재 선택은 매우 중요하다(Shigematsu, Fujishima, & Ohno, 2013; Stephanie, Daniels, Anderson, & Nancy, 2013).
국내 임상에서 뇌졸중 후 연하장애 환자에게 자세 훈련, 식이요법, 약물치료와 샤케어운동(shaker exercise), 멘델슨법(mendelsohn maneuver), 노력삼킴(effortful swallowing), 신경근전기자극(neuromuscular electronic stimulation, NMES) 등과 같은 보상/재활기법이 많이 활 용되며, 지난 수십 년간 효과적인 연하치료를 위해 다양한 방법들이 보고되었고 이는 환자의 증상과 상태에 따라 달리 적용된다(Clark, & Shelton, 2014; McCullough, & Kim, 2013; Park, Hwang, & Oh, 2015; Suntrup- Krueger et al., 2018; Tan, Liu, Li, Liu, & Chen, 2013; Woo, Chang, & Oh, 2014).
뇌졸중으로 인한 신경학적 손상은 종종 척수 운동 신 경에 내려가는 흥분입력의 손실의 결과로 대뇌 운동피질 의 흥분을 감소시킨다(Di Lazzaro et al., 2008). 또한 뇌졸중 후 비손상반구의 증가된 운동반응을 통해 삼키 관련 영역의 보상적 변화와 대뇌피질 가소성과 관련이 있는 것으로 나타났다(Di Lazzaro et al., 2008; Hamdy et al., 1998). 그러나 많은 전통적 연하장애 접근 전략이 일반적으로 말초신경자극이나 감각 운동을 수반하지만 삼킴 기능을 향상시키기 위한 대뇌피질의 자극을 촉진시 키는 시도는 거의 없으며 강력한 근거가 부족하다 (Shigematsu et al., 2013).
신경가소성을 촉진시키는 치료 중 하나인 신경근전기 자극은 삼킴에 사용되는 근육의 기능적 수축 패턴 재교 육과 뇌졸중 후 연하장애 환자의 운동피질을 재구성하여 구강인두 근육의 근력을 강화시킨다(Carnaby-Mann & Crary, 2007; Fraser et al., 2003; Hamdy et al., 2003; Heijnen, Speyer, Naijens, & Bogaardt, 2012). 이 치료에 대한 연구를 살펴보면 전통적 연하장애 중재 와 신경근전기자극을 병행하여 연하장애 개선을 위한 연 구가 활발히 이루어지며 연하장애 회복에 대한 효과를 나타냈다.
또한 최근 뇌신경재활과 인지과학 영역의 주요 연구 분야 중 하나인 비 침습성 뇌 자극 (Non-Invasive Brain Stimulation; NIBS)은 뇌졸중 환자의 재활과정에 서 운동기능, 실어증 등 운동 기능의 유익한 효과를 향상 시키고 연하장애의 치료 효과에 대한 활발한 연구와 결 손 회복을 위한 잠재적인 도구로 활용하고 있다(Elsner, Kugler, Pohl, & Mehrholz, 2015; Galletta, Rao, & Barrentt, 2011; Lindenberg, Zhu, & Schlaug, 2012; Ohn, 2007; Song & Jung, 2018; Speyer, Baijens, Heijnen, & Zwijnenberg, 2010).
비 침습성 뇌 자극은 사용하는 방법에 따라 다양하 며 상대적인 장단점을 가지고 있다(Wassermann & Grafman, 2005). 그 중 한 형태인 반복 경두개 자기자극 (Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation; rTMS)은 뇌의 재조직화와 가소성 현상을 통해 환경적, 경험적 변화에 적응할 수 있게 한다(Pascual-Leone, 2009). 전자기 코일(8자 형태의 코일이나 더블 형태 코 일)을 머리 표면의 특정 부위에 놓고 적용하고자 하는 대 뇌피질의 자기장을 변화시켜 국소적 신경단위의 탈분극 을 유발하며 자극 크기에 따라 대뇌피질의 활동성을 자 극/억제시킬 수 있다(Hallett, 2000; Koerselman, Laman, & Willems, 2004; Song & Lee, 2016; Wassermann & Grafman, 2005). rTMS는 작은 면적을 충분히 자극할 수 있는 장점이 있다. 최근 연구들은 rTMS를 이용하여 운동피질(motor cortex)에서 삼킴 근육에 직접적인 피질연수(corticobulbar) 투사가 있음 을 보여주었다(Hamdy, 2003; Hamdy, Rothwell, Aziz, & Thompson, 2000; Fraser et al., 2002; Gow, Rothwell, Hobson, Thompson, & Hamdy, 2004; Khedr et al., 2008).
또 다른 형태인 경두개 직류자극 (Transcranial Direct Current Stimulation; tDCS)은 약한 직류 전류 를 흐르게 하여 나트륨, 칼슘 의존성 통로의 활성화를 통 해 극성에 따라 대뇌피질의 활동성을 자극/억제하여 더 많은 연하관련 피질 네트워크를 자극할 수 있는 것으로 알려져 있다(Kumar et al., 2011; Yang et al., 2012). Nitsche와 Paulus(2000)의 연구에서 처음으로 인간 을 대상으로 시행되었고 Jefferson, Mistry, Singh, Rothwell과 Hamdy(2009)의 연구에서 인두 운동 피질 을 자극할 수 있다는 최초의 근거를 제시하였다. tDCS는 시술 중 두통이나 얼굴근육 수축과 같은 불쾌감이 적고, rTMS보다 시술이 간단하며 비교적 큰 전극 2개를 사용 하여 특정 뇌 영역 위치에 미세한 직류 전류를 가하여 동 시에 넓은 면적을 자극할 수 있다(Wassermann & Grafman, 2005). 그러나 이 면적은 두피 손상을 예방하 기 위해 필요한 면적이며, 이로 인해 전류자극을 구체적 으로 국한시키는데는 제한점이 있다.
현재까지 뇌졸중 후 연하장애 치료를 위해 NMES와 NIBS의 다양한 연구와 긍정적인 효과가 나타나고 있다. 또한 국내 임상에서 NIBS와 관련된 교육과 임상 적용 이 늘어나고 있는 추세이다. 따라서 본 연구의 목적은 임상가의 조기 접근을 위해 뇌졸중 후 연하장애 중재 중 NMES와 NIBS를 적용한 무작위 대조실험 (Randomized Controlled Trials; RCTs) 연구의 체계 적 고찰로 연구대상자 특성, 평가도구, 적용 강도와 위치, 적용 유형과 결과에 대해 알아보고 메타분석을 통해 보 다 구체적인 효과를 제시하고자 한다.
Ⅱ. 연구 방법
1. 연구 설계 및 문헌검색 전략
본 연구는 2008년 1월부터 2019년 1월까지 출판된 문헌 중 연하장애를 가진 뇌졸중 환자를 대상으로 경두 개 직류자극(tDCS), 반복적 경두개 자기자극(rTMS), 신경근전기자극치료(NMES)를 실시한 연구에서 선별이 나 결과분석을 위해 연하기능과 관련된 적절한 평가가 적용된 연구를 대상으로 하였다.
문헌 검색기간은 2019년 2월 11일부터 2월 18일까 지 진행되었다. 해외 데이터베이스는 Pubmed, CINAHL (EBSCOhost), PSYCINFO를 사용하였고, 국내는 한국 학술정보(Koreanstuies Information Service System; KISS), 학술연구정보서비스(Research Information Sharing Service; RISS)를 사용하였다. 해외 검색어는 “stroke OR CVA OR cerebrovascular accident OR vascular accident” AND “dysphagia OR swallowing disorder OR deglutition disorder” AND “tDCS OR transcranial direct current stimulation OR rTMS OR repetitive transcranial magnetic stimulation OR NMES OR neuromuscular electronic stimulation” AND “RCT OR randomized control trial”, 국내 검색어 는 “뇌졸중” 그리고 “연하장애 또는 삼킴곤란” 그리고 “경 두개 자기자극 또는 경두개 직류자극 또는 신경근 전기 자극” 그리고 “무작위대조실험”을 사용하였다.
2. 문헌 선정기준
본 연구에서 메타분석을 위한 문헌 선정은 2명의 저자 가 검색된 문헌을 독립적으로 선정하였고, 의견이 불일치 할 경우 재검토와 논의를 통해 선정 여부를 결정하였다. 선정기준을 위한 포함기준과 배제기준은 아래와 같다.
3. 질적 분석방법
Physiotherapy Evidence Database (PEDro) scale 을 통하여 방법론적 질적 평가를 실시하였다(Tooth, McCluskey, Hoffmann, McKenna, & Lovarini, 2005). PEDro scale은 10개의 내적 타당도 항목으로 연구의 질 적 평가가 가능하며, 각 항목에 ‘예’ 또는 ‘아니요’를 적용 하여 분류한다. 9~10점은 ‘excellent’, 6~8점은 ‘good’, 4~5점은 ‘fair’, 4점 이하는 ‘poor’로 분류한다. 본 연구 에서는 2명의 저자가 독립적으로 평가하였고, 불일치된 요소는 합의가 이루어질 때까지 논의하여 최종 결정되었 다(Table 1).
4. 계량적 메타분석방법
선정된 문헌은 Comprehensive Meta-Analysis 3.0 (Biostat, Englewood, NJ, USA) 프로그램을 이용하여 통계적 이질성, 효과크기(effect size) 산출, 출간오류 검정을 분석하였다.
1) 통계적 이질성
통계적 이질성은 반복적 경두개 자기자극(rTMS), 경 두개 직류자극(tDCS)과 신경근 전기자극(NMES)으로 분류되어 연구결과에 대한 측정과 신뢰구간의 요약자료 크기가 통계적으로 서로 다른지를 확인하기 위해 사용하 였다. 통계적 이질성 검정을 위해 Cochran’s Q-test (chi-square test)가 실시되었고, 메타분석에서 Q의 p 값이 0.1보다 낮을 경우 연구들 간에 통계적 이질성 이 있다고 판단한다(Rosenthal & Rubin, 1982). 따라 서 Q통계의 p값이 0.1보다 높을 경우 고정효과모형 (fixed-effect model)을 채택하였고, 0.1보다 낮을 경우 변량효과모형(random-effect model)을 채택하였다.
2) 결과변수의 효과크기 산출
메타분석의 결과변수는 반복적 경두개 자기자극(rTMS), 경두개 직류자극(tDCS)과 신경근 전기자극(NMES)으 로 분류하였다. 실험군과 대조군의 표본크기, 평균과 표 준편차를 사용하여 표준화한 효과크기(standardized mean difference)로 Cohen’s d값을 산출하였다. 효과 크기 0.2이하의 값이면 작은(small) 효과크기, 0.5면 보 통(medium) 효과크기, 0.8 이상일 경우 큰(large) 효과 크기로 해석하였다(Cohen, 1988). 메타분석 결과는 숫 자와 숲그림(forest plot)으로 제시하였다.
3) 출간오류(publication bias) 검정
출간오류는 긍정적인 결과를 보인 연구는 그렇지 않은 결과를 도출한 연구보다 많이 검색되고 쉽게 출판되는 경향이 있으므로 왜곡되는 결과의 오류(bias)가 있는지 확인하기 위해 사용되었다(Hwang, 2016). 깔대기 점도 표법(funnel plot)을 사용하여 수직축은 표준오차 (standard error), 수평축은 효과크기(effect size)로 표시하였다. 깔대기 점도표법의 점들이 비대칭적 형태가 보이면 출간오류가 있음을 의미한다. 본 연구에서 오류 의 가능성이 나타날 경우 Egger’s regression test를 통 해 효과크기와 표준오차간에 관계의 통계적 유의성을 확 인하였다(Lau, Ioannidis, & Schmid, 1997).
Ⅲ. 연구 결과
1. 분석 대상 연구의 선정 과정
본 연구에서 총 217편의 문헌이 검색되었다. 중복검 색을 통해 38편이 제거되었고, 제목 및 초록 검토와 본문 검토를 통해 포함기준과 배제기준에 따라 10편의 문헌 이 선정되었다. 이후 수기검색을 통해 1개의 문헌이 포함 되어 최종 11편의 문헌이 선정되었다(Figure 1).
2. 일반적 특성 및 질적 메타분석 결과
1) 일반적 특성
본 연구의 분석에 포함된 11편의 문헌은 모두 RCTs 연구이며 연구 참가자는 실험군과 대조군을 포함하여 307명이었다. 10편의 연구에서 급성기, 1편의 연구에서 는 아급성기 뇌졸중을 대상으로 진행되었다. tDCS를 독 립변수로 한 연구의 전기 강도는 1mA였고, rTMS는 5Hz와 3Hz로 나타났다. NMES의 연구는 8~15mA (30~80Hz)로 설정되었다. 적용시간은 tDCS가 약 20 분, rTMS는 모든 연구에서 10분이었고, NMES는 30~40분으로 다양하게 나타났다(Appendix 1). 측정도 구는 DOSS와 PAS가 3개의 연구에서 가장 많이 활용되 었고, FOIS, VDS가 2회로 활용되었다. 그 외에 8가지의 측정도구가 활용되었다(Table 1).
2) 질적 메타분석
본 연구에 선정된 11편의 문헌 중 PEDro 분석 결과 ‘excellent’ 등급은 2편으로 10점 1편, 9점 1편이였다. 그 외 1편이 8점, 5편이 7점으로 ‘good’ 등급으로 분류되 었다(Table 2).
3. 계량적 메타분석 결과
1) 통계적 이질성 검정
본 연구에 포함된 문헌의 Q값의 p값은 0.01이며, I-squared는 66.53으로 변량효과모형(random-effect model)이 적합하였다(Table 3).
2) 연하장애 중재에 대한 효과크기
뇌졸중 환자를 대상으로 적용한 결과 tDCS 1.55 (95.0% CI: 0.99~2.10)와 rTMS 1.53(95.0% CI: 0.24~2.81)큰 효과크기, NMES 0.69(95.0% CI: 0.31~1.08)은 중간 효과크기로 해석가능하다. 또한 3개의 접근법의 p값은 통계적으로 유의미하였다 (p>0.05)(Table 4).
Ⅳ. 고 찰
본 연구는 뇌졸중 후 연하장애 중재를 위한 비 침습성 뇌 자극 중 반복적 경두개 자기자극(rTMS), 경두개 직 류자극(tDCS)와 신경근 전기자극(NMES)의 효과와 회 복을 위한 치료법으로 사용될 수 있을지에 대해 분석하 였다. 모든 연구는 RCTs 연구들로 선정되었고 rTMS, tDCS, NMES로 결과변수를 분류하였다. 3개의 치료법 중 효과크기는 tDCS가 가장 높았으며(1.55 95% CI: 0.99~2.10) 다음으로 rTMS(1.53, 95% CI: 0.24~2.83), NMES(0.69, 95% CI: 0.24~2.83)로 나타났고 통계적 으로 유의미하였다. 이는 Pisegna, Kaneoka, Pearson, Kumar와 Langmore(2015)의 최근 연구를 뒷받침한다. 하지만 세 가지 치료법은 다양한 맥락과 방향을 나타냈 다. 이에 메타분석의 목적은 현재까지 최상의 근거를 발 견하고 종합하는 것이었다. 본 연구에서 메타분석에 대 한 결과가 객관적으로 신뢰할 수 있는 결과이지만 임상 적 실용을 위해서는 각 결과변수가 어떤 대상군에게 어 떻게 중재를 적용하였는지에 신중히 고려되어야 한다.
tDCS가 적용된 연구는 전류 강도와 시간이 모두 동일 하였다. 그 중 Suntrup-Krueger 등(2018)의 연구는 4 일간 진행되었음에도 불구하고 다른 연구들에 비해 가장 큰 효과크기를 보였다. rTMS를 사용한 3편의 연구에서 2편의 연구는 3Hz 전류강도가 5일 동안 적용되었으며, 1편의 연구는 5Hz의 전류강도가 4주간 적용되었다 (Khedr et al., 2008; Khedr & Abo-Elfetoh, 2010; Park, Oh, Lee, Yeo, & Ryu, 2013). 3Hz를 적용한 2편 의 연구는 큰 효과크기와 통계적으로 유의한 것으로 나 타났지만 5Hz를 적용한 연구는 통계적으로 유의미하지 않았다. 최근 연구에 따르면 rTMS는 2개의 매개변수(주 파수 및 자극 위치)에 향상 효과가 다르게 나타났으며, 저주파(1.0Hz) 보다 고주파(>1.0Hz)를 사용하여 대뇌 피질의 흥분을 유도하였을 때 더 유의한 효과를 나타냈 다(Chiang et al., 2019). 본 연구결과를 비추어볼 때 주 파수와 자극 위치뿐만 아니라 적용시간과 고주파의 강도 에 따라 연하장애 회복에 직접적인 영향력을 미치는 것 으로 추론되며 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
비 침습성 뇌자극 치료법이 적용된 연구들은 모두 다 양한 병변, 손상크기, 자극부위, 강도/시간으로 적용되었 고 결과 또한 다르게 나타났다. 본 연구와는 반대로 이전 연구에서는 tDCS가 rTMS와 NMES 보다 적은 효과크 기가 나타났다. 이는 채택된 연구에서 실험군에게 적용 된 전류자극이 연구목적에 따라 손상측인지 또는 비손상 측인지에 따른 다양한 결과를 나타낸 것으로 해석된다. Khedr 등(2008)의 연구에서는 rTMS를 손상측에 자극 하였음에도 불구하고 양쪽 대뇌피질의 흥분성이 크게 증 가한 것으로 나타났다. 이는 Kumar 등(2011)은 비 침 습성 뇌자극이 영향을 받지 않는 연하관련 피질에서 자 연적으로 일어나는 변화의 증가 효과라고 주장한 결과와 동일하며, 연하장애의 회복이 손상되지 않은 반구의 재 구성을 자극하는 것과 관련이 있다는 가설을 뒷받침한다. 또한 Pisgna 등(2016)의 메타연구에서는 손상된 영역 과 손상되지 않은 영역에 자극한 중재 모두에서 중간효 과크기로 나타났으며, 비손상측을 10분간 자극한 Park 등(2013)의 연구가 손상측을 20분간 자극한 Kim, Chun, Kim과 Lee(2011)의 연구보다 더 큰 효과를 보였다 (Pisegna et al., 2016). 따라서 임상적으로 ‘어떤 환자 에게 적용할 것인지’에 따라 신경 생리학적 결과와 환자 특성을 고려하여 적용해야 하며, 결과에 영향을 줄 수 있 는 다른 변수는 병변 유형, 위치 및 크기, 적용시간, 뇌졸 중 유형과 중재방법인 것을 알 수 있다(Pisegna et al., 2015).
NMES를 사용한 연구는 2편의 연구를 제외하고 모두 통계적으로 유의미하였다(Guillen-Sola et al., 2017; Sproson, 2018). 이전 연구의 메타분석에서 NMES를 단독으로 사용하기보다는 전통적 치료와 병행하여 사용 하는 것이 연하장애의 회복에 더 크게 기여하는 것으로 나타났다(Chen et al., 2016). 본 연구의 결과 또한 신경 근전기자극의 단독적인 중재에 비해 전통적 치료와 병행 한 실험군의 효과크기가 더 높게 나타났다. 이는 Cha(2011)의 연구결과와 동일하다. 하지만 전기치료와 전통적 치료와의 관계에 대한 충분한 연구가 이루어지지 않아 전기자극치료가 연하능력 향상에 효과가 충분한지 추정하기엔 한계가 있다(Cha, 2011).
현재 국내 임상에서 rTMS를 뇌졸중 후 연하장애 회복 을 위해 사용되는 기관이 지속적으로 늘어나고 있다. 하 지만 지역 특성에 따라 종합/대학병원에서 사용하지 않 을 경우 환자나 보호자의 인식 부족으로 재활/요양병원 에서 사용하지 않는 경우도 있다. 현재까지 국내 임상에 서는 NMES가 가장 쉽게 적용할 수 있고 비용도 가장 저렴하다. 그에 반해 비 침습성 뇌자극은 NMES에 비해 임상 적용 활용 방안과 그와 관련된 교육이 부족하여 즉 시 사용이 어렵고, 비급여로 이루어지므로 명확한 수가 산출이 어려운 실정이다. 하지만 이전 연구와 본 연구의 결과를 토대로 NMES 보다 높은 효과크기와 넓은 적용 범위로 중재가 가능하다.
본 연구의 제한점으로 대부분의 연구가 전기자극과 전 통적 치료가 병행되어 진행되었다. 3가지 치료법이 뇌졸 중 후 연하장애 회복에 효과가 있는 것으로 나타났지만 효과에 영향을 주는 명확한 요인을 알기에는 제한이 있 다. 두 번째로 연구에 포함된 대상자의 뇌졸중 유형과 손 상정도가 다양하고 연구 목적과 자극부위에 따라 다른 결과를 나타냈다. 본 연구 결과를 바탕으로 향후 연구에 서는 발병기간, 손상 및 자극부위, 횟수와 시간에 따른 보다 정확한 요인을 분석하는 연구가 필요하다.
본 연구는 급성 및 아급성 뇌졸중 환자의 연하장애에 적용하는 치료법의 사용을 뒷받침하기 위해 진행되었고 RCTs 연구가 포함되었으며 모든 치료법이 임상 중재에 서 안전하다고 판단된다. 하지만 뇌졸중의 유형, 치료 기 간이나 적용 강도와 부위, 시간과 중재 목적 등에 따라 다양한 결과를 보이므로 주의해서 해석할 필요가 있다. 현재까지 연구는 모든 질문에 대해 명확한 결론을 도출 하기에는 어려움이 있다. 하지만 국내에서 비 침습성 뇌 자극과 신경근전기자극을 결과변수로 하여 메타분석이 처음 시도되었다는 점과 비 침습성 뇌 자극 치료의 방법 에 따른 결과 도출 및 NMES와의 효과분석 차이를 알아 보기 위해 시도되었다는 것에 의의가 있다.
Ⅴ. 결 론
뇌졸중 후 연하장애 회복에서 tDCS와 rTMS는 큰 효 과크기, NMES는 중간효과크기로 나타났고 통계적으로 유의미하였다. 기능적전기자극 뿐만 아니라 비 침습성 뇌 자극 치료가 뇌졸중 후 연하장애 향상에 더욱 효과적 임을 알 수 있었다. 통계적 이질성에서 유의한 이질성은 확인되지 않았고, 출간오류 또한 없는 것으로 해석되어 비 침습성 뇌 자극과 신경근전기자극은 연하장애 회복을 위해 실제 임상에서 적용 가능하며 유용한 방법임을 알 수 있었다. 따라서 본 연구를 통해 대상자 특성과 중재 방법에 따라 다양한 결과가 나타났으며 이에 명확한 요 인을 해석할 수 있는 활발한 연구가 필요한 것으로 사료 된다.